Кораксан

Koraksan

Описание

Латинское название

Coraxan

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой.

Упаковка

56 шт.

Фармакологическое действие

Код ATХ: С01ЕВ17.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика 
Ивабрадин – препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании I_fканалов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. 
Ивабрадин также может взаимодействовать с I_h каналами сетчатки глаза, сходными с I_f каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. 
При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование I_h каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (см. раздел «Побочное действие»). Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато» (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин) (см. аздел «Побочное действие»). 
При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от её исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде. 
Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердножелудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда. 
Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70 %. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов. 
У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь). 
Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь), в то время как на максимуме активности (через 3 - 4 часа после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана. 
В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС ? систолическое артериальное давление), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым. 
Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось. 
У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов. 
Не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и у пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40 %), 86,9 % которых получали бета-адреноблокаторы, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН) и в подгруппе пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин. На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин. показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36 % и частоты реваскуляризации на 30 %. 
У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приёма ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН) на 24 %. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, в первую очередь, за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42 %. 
Снижение частоты госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин еще более значимо и достигает 73 %. В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата. 
На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35 % показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18 %. Абсолютное снижение риска составило 4,2 %. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 месяца от начала терапии. 
Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе. 
Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и с ЧСС не менее 70 уд./мин получали стандартную терапию, включающую применение бета-адреноблокаторов (89 %), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или ангиотензина II рецепторов антагонистов (91 %), диуретиков (83 %), и антагонистов альдостерона (60 %). 
Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат. На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA. 
У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

Фармакокинетика 
Ивабрадин представляет собой S-энантиомер, с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина. 
Абсорбция и биодоступность 
Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь. Максимальная концентрация (С_max ) в плазме крови достигается примерно через 1 час после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через печень. 
Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 час и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приёмом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). 
Распределение 
Связь с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Объем распределения в равновесном состоянии - около 100 л. Сmax в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29 %). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации=38%). 
Метаболизм Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только цитохрома Р450 3А4 (изофермента CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40 % дозы концентрации ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим, маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»). 
Выведение 
Период полувыведения (Т_1/2 ) ивабрадина составляет, в среднем, 2 часа (70-75 % площади под кривой «концентрация- время» (AUC)), эффективный Т_1/2 – 11 часов. Общий клиренс – примерно 400 мл/мин, почечный – примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде. 
Линейность и нелинейность 
Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг. 

Показания

Стабильная стенокардия
Терапия стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом:
- при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов
- в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора

Хроническая сердечная недостаточность
Для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации в связи с усилением симптомов ХСН) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ Кораксана;
• Брадикардия (ЧСС в покое менее 60 уд./мин (до начала лечения));
• кардиогенный шок;
• острый инфаркт миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• синдром слабости синусового узла;
• синоатриальная блокада;
• наличие искусственного водителя ритма;
• нестабильная стенокардия;
• атриовентрикулярная (AV) блокада III степени;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон;
• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе  не изучалась);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью:
Умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин); врожденное удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами); одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; одновременный прием умеренных ингибиторов изоферментов цитохрома CYP3A4 и грейпфрутового сока; бессимптомная дисфункция левого желудочка; атриовентрикулярная блокада II степени; недавно перенесенный инсульт; пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa); артериальная гипотензия; одновременное применение с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК), урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат Кораксан противопоказан для применения при беременности. В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении препарата во время беременности.  В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Применение препарата Кораксан в период кормления грудью противопоказано. Отсутствуют сведения о проникновении ивабрадина в грудное молоко.

Особые указания

Нарушения сердечного ритма
Кораксан неэффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой  или наджелудочковой тахикардии). Препарат не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.
Во время терапии следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в текущий контроль следует включать ЭКГ.

Применение у пациентов с брадикардией
Кораксан противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 60 уд./мин. Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин, или сохраняются симптомы связанные с брадикардией, то приём препарата Кораксан следует прекратить.

Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии
Применение препарата Кораксан совместно с БМКК, урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, не рекомендовано. При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии отмечено не было. Не установлено, что комбинированное применение с БМКК повышает эффективность ивабрадина.

Инсульт
Не рекомендуется назначать препарат сразу после перенесенного инсульта, т.к. отсутствуют данные по применению препарата в данный период.

Функции зрительного восприятия
Кораксан влияет на функцию сетчатки глаза. В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза, однако влияние препарата на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года) на сегодняшний день неизвестно. При возникновении нарушений зрительных  функций, не описанных в настоящей инструкции, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата Кораксан?. Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат Кораксан следует принимать с осторожностью.

Вспомогательные вещества
В состав препарата входит лактоза, поэтому Кораксан не рекомендуется пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Артериальная гипотензия
Из-за недостаточного количества клинических данных препарат следует назначать с осторожностью пациентам с артериальной гипотензией.
Кораксан противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.).

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) – сердечные аритмии
Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема препарата Кораксан при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить электрическую кардиоверсию, прием препарата Кораксана следует прекратить за 24 часа до ее проведения.

Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT
Кораксан не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT. При необходимости такой терапии необходим строгий контроль ЭКГ.

Умеренная печеночная недостаточность
При умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию препаратом Кораксан следует проводить с осторожностью.

Тяжелая почечная недостаточность
При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) терапию препаратом Кораксан следует проводить с осторожностью.

Состав

1 таблетка по 5 мг содержит:
активного  вещества:  ивабрадина гидрохлорида 5,39 мг, что соответствует 5,0 мг основания.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 63,91 мг, магния стеарат 0,5 мг, крахмал кукурузный 20 мг, мальтодекстрин 10 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,20 мг.
Оболочка: глицерол 0,08740 мг, гипромеллоза 1,45276 мг, краситель железа оксид желтый (E172) 0,01457 мг, краситель железа оксид красный (E172) 0,00485 мг, макрогол 6000 0,09276 мг, магния стеарат 0,08740 мг, титана диоксид (Е171) 0,26026 мг.

Способ применения и дозы

Кораксан следует принимать внутрь 2 раза в сутки, утром и вечером во время приёма пищи.

Стабильная стенокардия. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки).
В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 недели применения суточная доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки). Если на фоне терапии препаратом Кораксан ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд/мин, или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан (например, до 2,5 мг (по 1/2 таблетки по 5 мг) 2 раза в сутки). Если при снижении дозы препарата Кораксан ЧСС остается менее 50 уд./мин, или сохраняются симптомы выраженной брадикардии, то прием препарата следует прекратить.

Хроническая сердечная недостаточность. Рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки).
После двух недель применения суточная доза препарата Кораксан может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин. В случае если ЧСС стабильно не более 50 уд./мин или в случае проявления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия доза может быть уменьшена до 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза в сутки.
Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуется применять препарат Кораксан в дозе 5 мг 2 раза в сутки.
Если в процессе применения препарата ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, получающих препарат Кораксан в дозе 5 мг 2 раза в сутки или 7,5 мг 2 раза в сутки, доза препарата должна быть снижена.
Если у пациентов, получающих препарат Кораксан в дозе 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза в сутки  или 5 мг 2 раза в сутки, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин, доза препарата может быть увеличена.
Если ЧСС не более 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение препарата следует прекратить.

Для пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан составляет 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза в сутки. В дальнейшем возможно увеличение дозы препарата.

Нарушение функции почек. Пациентам с КК более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 недели применения доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки).
Из-за недостатка клинических данных по применению препарата Кораксан у пациентов с КК менее 15 мл/мин, препарат следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд- Пью) рекомендуется обычный режим доз. Рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 недели применения доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки).

Побочные действия

Со стороны органа зрения:
Очень часто: изменения световосприятия (фотопсия): отмечалось у 14,5 % пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения в зоне зрительного поля. В основном, фотопсия появлялась в первые два месяца лечения  с последующим повторением. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Появление фотопсии прекращалось на фоне продолжения терапии (в 77,5 % случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1 % пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от лечения.
Часто: нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Часто: брадикардия: у 3,3 % пациентов, особенно в первые 2-3 месяца терапии, у 0,5 % пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС не более 40 уд/мин; AV блокада I степени; желудочковая экстрасистолия.
Нечасто: ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия.
Неуточненной частоты: артериальная гипотензия, возможно, связанная с брадикардией
Следующие нежелательные явления, выявленные в клинических исследованиях, возникали с одинаковой частотой как в группе пациентов, получавших ивабрадин, так и в группе сравнения, что предполагает их связь с заболеванием как таковым, а не с приемом ивабрадина: синусовая аритмия; стенокардия, в том числе, нестабильная;  мерцательная аритмия; ишемия миокарда; инфаркт миокарда и желудочковая тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто: тошнота, запор, диарея.

Со стороны центральной нервной системы:
Часто: головная боль, особенно в первый месяц терапии; головокружение, возможно, связанное с брадикардией.
Нечасто: одышка, вертиго, спазмы мышц.
Неуточненной частоты: обморок, возможно связанный с брадикардией.

Лабораторные показатели: нечасто: гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: кожная сыпь, зуд, эритема, ангионевротический отёк, крапивница.

Общие расстройства и симптомы: астения, повышенная утомляемость, недомогание, возможно, связанные с брадикардией.

Лекарственное взаимодействие

Фармакодинамическое взаимодействие

Не рекомендованные сочетания

ЛС, удлиняющие интервал QT (например хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон).

ЛС, удлиняющие QT интервал, не относящиеся к сердечно-сосудистым средствам (например пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин в/в).

Совместное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT, может усилить урежение ЧСС, поэтому при необходимости совместного назначения следует проводить тщательный кардиоконтроль.

Фармакокинетическое взаимодействие

Цитохром P4503A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется в печени ферментами системы цитохрома Р450 (CYP3A4) и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов цитохрома CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы CYP3A4 вступают во взаимодействие с ивабрадином и влияют на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы цитохрома CYP3A4 повышают, а индукторы цитохрома CYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови повышает риск развития выраженной брадикардии.

Противопоказанные комбинации

Одновременное применение с сильными ингибиторами цитохрома P450, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин пероральный, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеаз (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, кетоконазол (в дозе 200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (в дозе 1 г 2 раза в сутки), повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.

Не рекомендованные комбинации

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия. Комбинированное применение ивабрадина и средств, урежающих ЧСС — дилтиазема или верапамила, хорошо переносилось пациентами и сопровождалось повышением концентрации ивабрадина в 2–3 раза, при этом дополнительное урежение ЧСС составляло примерно 5 уд./мин.

Данное сочетание не рекомендуется.

Сочетания, требующие осторожности при применении

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия. Одновременное применение ивабрадина с прочими ингибиторами CYP3A4 (например флуконазол) должно начинаться с начальной дозы 2,5 мг 2 раза в день. При ЧСС реже 60 уд./мин необходим тщательный контроль ЧСС.

Грейпфрутовый сок. На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии ивабрадином прием грейпфрутового сока должен быть сведен до минимума.

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. В период терапии ивабрадином применение препаратов и продуктов, содержащих зверобой продырявленный, должно быть сведено до минимума.

Комбинированное применение с другими лекарственными средствами

Было продемонстрировано отсутствие клинически выраженного эффекта на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина следующих ЛС: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (силденафил), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), БКК-производные дигидропиридинового ряда (амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина.

Показано, что ивабрадин не оказывает клинически выраженного эффекта на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

В пилотном исследовании III фазы применение указанных ниже лекарственных средств не имело специальных ограничений, в связи с чем они могут назначаться в комбинации с ивабрадином без особых мер предосторожности: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, диуретики, нитраты короткого и пролонгированного действия, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты, ингибиторы протонной помпы, пероральные гипогликемические средства, ацетилсалициловая кислота и другие антитромботические средства.

Передозировка

Симптомы:  выраженная и продолжительная брадикардия.

Лечение выраженной брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с внутривенным введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин.
При необходимости возможна постановка искусственного водителя ритма.

Условия хранения

Специальных условий хранения не требуется.  В недоступных для детей местах.

Срок годности

3 года.

Возможные названия товара

• Кораксан 0,005 n56 табл п/о
• Кораксан 0,005 n56 табл п/плен/оболоч
• Кораксан 5мг таб. п/пл/об. х56 (r)
• Кораксан 5мг №56
• Кораксан 5мг №56 таб

Международное наименование:

Фармакологическая группа:

Принадлежит к ЖНВЛП

Не содержит наркотические средства, психотропные вещества и их прекурсоры

По рецепту врача

Список аналогов лекарства: